Sci Transl Med：揭示体重增加相关基因FTO调控能量代谢新机制

心血管疾病相关基因（FTO）是第一个被见到在心血管疾病之前体现重要作用的基因，在调节体重和脂肪含量方面兼具重要作用，但具体情况的分子结构三组态以及是否能够运用小分子结构化合物抑制FTO活性来疗程心血管疾病相关的代谢类疾病一直以来并不清楚。之前国科学院杭州基因三组研究工作所杨运桂设计团队与杭州生命科学研究工作所黄牛和张二荃设计团队合作伙伴见到，默他卡朋，作为FDA批准特许的一种癫痫的辅助疗程口服，能够通过抑制FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去磷酸化酶活性抑制能量代谢。相关研究工作成果在4月初17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 篇名在线发表于Science Translational Medicine 杂志。m6A去除作为早先RNA上重元素最高的去除类型，广为参与哺乳动物的发育、免疫、干细胞更新、脂肪分化以及生成和转移等生命过程。研究工作设计团队引入基于结构的虚拟筛选方法见到了默他卡朋能直接联结FTO并抑制其m6A去磷酸化酶活性，而对另一m6A去磷酸化酶ALKBH5以及DNA磷酸化和三组肽去除的去磷酸化酶不用特异性。研究工作见到人体内在施打默他卡朋后表现显露体重显着减少、摄入量准确度大大降低以及脂肪其三组织产热明显增强等形态。随后通过mRNA三组分析见到糖异生更为重要基因G6PC在FTO敲低后解读显着下调。通过分析肝FTO条件性敲除的人体内之前肝其三组织的mRNA三组以及m6A的去除谱样本后见到，在FTO条件敲除肝其三组织之前FOXO1早先RNA上两个m6A去除核苷酸准确度下降，从而抑制了G6PC解读。为了有利于研究工作人体内肝之前FTO如何抑制G6PC的解读，研究工作者通过腺病毒拆分G6PC操纵子荧光素酶报告系统来观察人体内肝荧光成像。肝条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂食默他卡朋的人体内都呈现显露G6PC讯号减弱的形态。野生型FTO能回补G6PC荧光讯号而m6A去磷酸化更为重要突变的FTO则不用成功回补，得显露结论了FTO-FOXO1-G6PC通路在肝之前抑制摄入量变化的三组态。研究工作者还见到，默他卡朋造成了人体内腹股沟白色脂肪其三组织（iWAT）产热增加的分子结构三组态也同样是由于FTO受到抑制后，FOXO1早先RNA上m6A准确度增加造成了FOXO1肽解读下调所致。与肝其三组织不同的是，在脂肪其三组织之前FOXO1对mRNA变异的特异性能下调产热更为重要变异UCP1的解读。UCP1操纵子的荧光素酶报告基因试验中得显露结论，FTO敲低后m6A去除准确度在FOXO1早先RNA上下降，造成了了FOXO1肽解读下调，从而下调了UCP1的解读。该研究工作有利于阐明了FTO在能量代谢方面抑制的分子结构三组态，并且FTO的肽默他卡朋的见到对心血管疾病患者的针灸服药兼具一定指导意义。值得注意显露处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116