卵巢癌患者基因组检测策略

ESMO披露的Ⅲ期诊断试验PAOLA-1社会科学研究的原始数据不仅证明了PARP选择性剂（PARP inhibitor，PARPi）罗伊茹合组贝伐珠抗肿瘤的方案可应用于肺癌高血压主力保有用药，两个预先指定的亚组深入社会科学研究[分别基于BRCAm状态和词源重组缺失（homologous recombination deficiency，HRD）状态]的阴性结果将一个稍许陌生的名词 “HRD”带入大家的注目范围。为此，我们将通过知道明了PARPi的用药主导作用反应机理，看BRCA复合物质与HRD的关系。结合最新的诊断原始数据深入社会科学研究HRD关的测定的说明应用和诊断价值。程玺 教授，复旦大学医科妇科主任牙医 教授，上海抗衰老理事会妇科校友会副主任，苏州市牙医理事会妇社会科学牙医校友会副主任 ，苏州市医学会妇科各个领域副主任会青年组副主任，苏州市医学会政法医护社会科学研究会青年组副主任，亚太地区妇科理事会（IGCS）会员，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等新闻周刊审稿研究员。1. 从BRCA1/2复合物质知道到PARPi的主导作用反应机理PARP是修整DNA双螺旋破损的关键底物，当PARP选择性剂选择性选择性PARP底物特异性的DNA双螺旋破损修整间接地时，未有修整的DNA双螺旋破损在DNA复制时将裂解为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则通常依赖两个间接地顺利进行修整，1）词源重组（homologous recombination，HR）间接地；2）非词源末端修整间接地。相较于后者，HR间接地由于用作的是姐妹碱基上互换的未有破损序列作为COM顺利进行简单复制，从而是一个高保真的修整间接地，DSBs可以高效正确地地获取修整。座落在17号碱基的BRCA1复合物质和13号碱基的BRCA2复合物质，它们编码的BRCA是HR间接地中会的关键复合物之一，BRCA复合物新功能的缺失会避免HR间接地难以长时间运行，其中会BRCA1/2基因则是引起BRCA复合物新功能缺失从而避免HR间接地新功能受损的常见原因。BRCA1/2基因的线粒体会启用非词源末端修整的系统，这一间接地是线粒体面临紧急情况时换用的应急措施，用作非词源DNA迅速地将DSBs修整，从而阻止进一步的损伤。这种极端的方式则，由于换用非词源DNA修整，避免大量的复合物质修整缺失，损失惨重难以获取精确修整，缺失大幅度地积累，再次避免动脉硬化。PARPi可通过这种协同致死主导作用对BRCA复合物质缺失的肺癌高血压发挥高效的抗衰老主导作用，我们将这样的主导作用机制称为“协同致死”。PARPi在BRCA1/2基因高血压中会的在多项社会科学研究中会被证明。其中会引起最大瞩借以是SOLO1社会科学研究，这是第一项评价PARPi（罗伊茹）应用于携带BRCA1/2基因的后期肺癌含锂化学疗法后主力保有用药的随机、双盲、双盲对照的亚太地区多中会心的大型Ⅲ期诊断社会科学研究，其中会BRCA1/2基因作为社会科学研究入组的标准之一起到了精确筛选高血压的主导作用。共计391亦然后期肺癌、睾丸癌和原发性静脉癌高血压按照2∶1的%分别放弃罗伊茹和双盲的用药。放弃用药3莱塞罗伊茹组中会仍有60%的高血压未有牵涉到性疾病进展，双盲组中会的%为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。中会位随访41个年初时，罗伊茹组仍有少于一半的高血压未有复发，关的深入社会科学研究预见中会位无进展生存期（PFS）相比双盲组顺延36个年初。2.从BRCA复合物质到HRD的贯穿早在1990s就发现BRCA与遗传性乳腺癌和肺癌的家族病症风险关的，之后的10多年的社会科学研究更是确立了BRCA在线粒体分化流程中会对于维护碱基的结构设计和平稳性的不可或缺主导作用。起初我们用HRD来阐述兼具BRCA1/2复合物质基因的高血压表现不止的难以通过精确的HR路中来修整DSBs的状态。然而随着社会科学研究的深入我们发现HR路中中会其他复合物质的基因、表观遗传的改变乃至一些目前为止难以认定的反应机理除此外会避免HRD，存有HRD的线粒体将难以长时间修整DNA的破损，再次表现为复合物质组结构设计和量的不平稳。2019年在ESMO大会上不止炉的Ⅲ期诊断试验PAOLA-1的社会科学研究结果敬示，主力转用贝伐珠抗肿瘤顺利进行保有用药加用罗伊茹将敬着改善后期肺癌高血压（ITT成年人）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚组深入社会科学研究敬示在的组织BRCA基因（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD阴性（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚组中会较之于贝伐珠抗肿瘤单药保有用药，贝伐珠抗肿瘤合组罗伊茹组的成年人PFS预见更明敬。此外，成年人原始数据的深入社会科学研究敬示在806名受试者中会HRD阴性（PALOLA-1用作的是 Myriad美国公司的复合物质瘢痕测定试剂盒My Choice HRD test，HRD积分大于42视为是HRD阴性）的高血压有387亦然（占到总成年人48%），其中会的组织BRCA1/2为基因（tBRCAm）的高血压有235亦然（占到总成年人29%），HRD阴性的非的组织BRCA1/2基因（non-tBRCAm）的高血压有152亦然（占到总成年人19%）。即通过测定HRD避免的复合物质不平稳性可直接预见额外约20%的高血压，从PARPi中会敬着预见的高血压可从20%的BRCAm成年人到50%的HRD成年人。破天荒披露的另一项Ⅲ期随机、双盲、双盲对照诊断试验PRIMA的社会科学研究结果除此外归入了针对HRD亚组的深入社会科学研究。通过Myraid美国公司的My Choice HRD test断定高血压存有HRD的肺癌成年人中会，携带BRCA1/2基因的高血压放弃尼费拉利的中会位PFS为22.1个年初，用作双盲的成年人中会位PFS为10.9个年初（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2未有牵涉到基因的HRD高血压放弃尼费拉利用药的PFS为19.6个年初，双盲组为8.2个年初（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1成年人深入社会科学研究结果基本一致，PRIMA社会科学研究再次入组的733亦然高血压计373亦然（50.9%）高血压存有HRD。3. 检验词源重组修整缺失的微生物标记物BRCA1/2复合物质的基因以及高血压对锂阿司匹林的敏感性可成功预见PARPi用药敏感的成年人。此外，还可深入社会科学研究HR路中中会关的复合物质的基因解决问题预见PARPi的借以。2019年ASCO上披露的Ⅱ期诊断试验TOPARP-B的社会科学研究原始数据提示HR路中中会除BRCA1/2外，几个关键复合物质如ATM、CDK12和PALB2除此外可不同高度预见转移性施用抵抗型癌（mCRPC）高血压对PARPi的区域性。2019年ESMO上不止炉的Ⅲ期诊断试验PROfound社会科学研究原始数据敬示携带BRCA1/2或ATM基因的mCRPC高血压，PARPi罗伊茹与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，主要社会科学研究终点影像学无进展生存期敬着改善（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各类型复合物质基因的深入社会科学研究中会，敬示BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等复合物质都可能与罗伊茹顺延PFS的关的。有社会科学研究敬示，通过测定词源重组信号路中中会各关的复合物质的基因，可测定不止大约30%的胚系词源重组复合物质基因（HRRm）。上述提到的通过测定中游复合物质基因或者观察高血压对锂阿司匹林的敏感度来断定高血压是否是存有HRD外，另一种被称之为复合物质瘢痕测定的方法可应用于检验HRD避免复合物质不平稳的严重高度来预见高血压对PARPi的。复合物质瘢痕测定主要有数三种物理社会科学：脱氧核糖核酸比较复合物质组亲本（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单胺基酸多态性的原核生物深入社会科学研究，以及基于基因特点的原核生物深入社会科学研究（mutational signatures）。目前为止应应用于诊断社会科学研究的两种复合物质瘢痕测定试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）均为通过基于单胺基酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的原核生物深入社会科学研究。Myraid美国公司的myChoice HRD和Foundation美国公司的FoundationFocusCDxBRCALOH均是通过计算不止来复合物质组中会的碱基间歇性来对复合物质组的不平稳高度顺利进行检验，差异在于各自的算法。Myraid美国公司的myChoice HRD通过深入社会科学研究碱基的3种间歇性——端粒的等位复合物质不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段迁移（large-scale transition，LST），计算不止来LOH、TAI、LST三个高效率在取样中会敬现的量，≥42分定义为HRD阴性。Foundation美国公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过深入社会科学研究碱基杂合性丢失占到整个复合物质组的%，≥16% LOH 定义为HRD阴性。需指不止的是无论是Myraid还是Foundation，上述提到各自的复合物质瘢痕计算不止来结果均会结合BRCA1/2复合物质的基因状态，再次给不止针对HRD状态的检验。另外我们必需注目到即便用作复合物质瘢痕测定来检验复合物质组的状态也并非能够几乎预见高血压对于PARPi的敏感性。有关BRCA1/2的回复基因或者二次基因则特别强调了取样的时效性对于指导预见用药的不可或缺意涵。有社会科学研究报道所有牵涉到锂乙型肝炎肺癌高血压有比起一半的%是由于在放弃锂阿司匹林用药的流程中会敬现了BRCA新功能的恢复原。因此对首次取样的的组织顺利进行复合物质瘢痕测定的结果难以代表当前高血压体液的状态。4. 总结通过BRCA1/2复合物质的基因或断定高血压对于锂阿司匹林敏感来预见PARPi的依旧是目前为止诊断上最为行之直接的手段。我们也必需重视最新诊断社会科学研究原始数据的导向，通过HRR基因测定和复合物质瘢痕测定来反应HRD状态可直接预见肺癌高血压用作PARPi的。目前为止本土尚无经验证可直接预见PARPi的复合物质瘢痕测定试剂盒，但是相应的产品将要紧锣密鼓地开发中会，有基于SNP顺利进行原核生物深入社会科学研究来解决问题对HRD的检验，也有更进一步通过以基因特点的原核生物深入社会科学研究为突破口。必需指不止无论用作何种物理社会科学来解决问题HRD测定，再次不可避免会经历严格外观设计的回顾性和/或前瞻性诊断社会科学研究的验证。在等待原始数据的回程会，我们并非只能充当无论如何，探讨诸如HRRm对于预见PARPi的主导作用除此外会有助于我们更好地理解HRD与PARPi的彼此间。