Nature | 脂类信号重塑线粒体亚基稳态的新机制,YME1L与发生中的病理学变化

叶绿体便是是延续细胞会代谢物可塑性的必要前提条件，能够设法机体适应栖息于发育中都的各种改变，以及考虑到氧气或时有发生等环境污染下一场。叶绿体对代谢物的转录与其有机体改变比如说，其有机体改变主要意味着相结合和分化这两个相反的动态每一次。叶绿体粘液便是对于叶绿体相结合和分化至关重要，而动力酶所发GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过通气该功能来控制相结合-分化的动态平衡。近十年深入研究找到，依此地处叶绿体粘液的i-AAA酶复合物YME1L能通过通气OPA1实现对叶绿体相结合和分化的控制，其缺失就会致使细胞会代谢物异常。然而，YME1L在叶绿体酶恒定转录中都的关键作用仍不远不如清楚。2019年11翌年7日，来自瑞典马克思-洛伦兹有机体中毒者深入研究院的Thomas Langer研究员（瑞典科学院美国国家科学院）带领的团队在Nature杂志发表了二本书Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的文章，揭示了mTORC1-LIPIN1-YME1L轴是代谢物-叶绿体动态平衡这一互作每一次中都叶绿体酶稳依此的译者后通气因素。谷氨甲基胺可以作为TCA化学反应器的另一种碳源来延续柠檬酸准确度，这对在无锚依此前提条件下栖息于的细胞会尤为重要。通过重构三维细胞会罚立方体模型，所作找到YME1L对于细胞会谷氨甲基胺借助于以及细胞会罚球（spheroids）演化成关键作用关键。相比于单层细胞会，细胞会罚球中都YME1L官能团准确度引人注意减少，而在YME1L性状或敲除细胞会中都这些官能团的暗示准确度就会时有发生调高。由于细胞会罚球中都氧气含量较高，所作推测氧气诱发因子HIF1α也许制约了YME1L的暗示准确度，科学研究验证HIF1α的确能促使YME1L官能团准确度的减少。此外，YME1L酶准确度在细胞会罚球或低氧培育的细胞会中都增加，而由于YME1L在暗示YME1L性状体的细胞会中都准确度稳依此，这种减少趋势也许体现了YME1L的自还原降解。为磷矿YME1L自还原降解的可能，所作进行了依此量酶质组归纳，找到当野生型MEF细胞会移转到至氧气出现异常时，其叶绿体总酶含量引人注意增加，而YME1L敲除细胞会无明祚改变。在氧气出现异常下，包括酶质七度复合物亚基、叶绿体钙移转到酶、OPA1等与叶绿体代谢物有关的29种YME1L官能团准确度就会时有发生YME1L一般来说减少。因此，YME1L酪氨酸的酶降解能延续常氧前提条件下的叶绿体酶稳依此，并能在氧气前提条件下便是叶绿体酶组。此外，所作找到YME1L缺失细胞会的细胞会罚球栖息于盲点并不是这些细胞会固有的叶绿体大块所致使的。在此之前深入研究找到氧气和谷氨甲基胺缺乏就会诱发mTORC1信号，所作在此找到YME1L酪氨酸的酶降解就会致使mTORC1中下游小分子核糖体酶S6的去底物，出现异常细胞会mTORC1类似物处理后YME1L官能团准确度上调，而YME1L敲除细胞会则不就会祚现该改变。叶绿体酶降解所受mTORC1的引人注意转录，即mTORC1的酪氨酸能诱发YME1L对酶的降解，而mTORC1的诱发则促使YME1L酪氨酸的酶降解。所作大幅度深入研究找到，mTORC1诱发出现异常下YME1L酪氨酸的酶降解通过降解酶七度复合物和钙移转到酶，能在不大程度上所受限叶绿体的有机体衍有机体，并在代谢物上更大幅度连接代之以的叶绿体，以便为回补化学反应延续TCA化学反应器的准确度。每一次，所作深入研究了mTORC1是如何制约YME1L酪氨酸的酶降解的。mTORC1能通过促使芳香烃产生来延续有机体膜的有机体衍有机体，而mTORC1诱发就会致使出现异常细胞会和YME1L敲除细胞会叶绿体膜上胶体甲基乙醇胺（PE）免疫提高。同所发，氧气出现异常或谷氨甲基胺缺乏同所发就会引来PE提高。因此，叶绿体PE准确度的增加也许酪氨酸了YME1L酪氨酸的酶降解。为了直接出现异常PE准确度是如何制约YME1L酪氨酸的酶降解的，所作在钙体中都对这一每一次进行了重构，找到mTORC1信号能在叶绿体中都转录PE准确度，并决依此了YME1L酪氨酸的酶降解。通过esiRNA诱发5种能转录芳香烃代谢物的mTORC1靶酶并检测YME1L官能团的积累，所作找到只有敲低胶体酸（PA）磷酸复合物LIPIN1才能在mTORC1诱发后的细胞会中都损坏YME1L一般来说的酶降解，验证mTORC1制约下的LIPIN1能转录叶绿体中都PE的积累。而胶体甲基胆碱（PC）衍有机体的限速复合物CCTα地处LIPIN1中下游通过YME1L通气酶降解。因此，mTORC1能通过胶体信号级联通气叶绿体PE，即mTORC1准确度增加就会诱发LIPIN1，上调PA和CCTα-一般来说PC的演化成，再度所受限PS运输工具到叶绿体并阻碍PISD酪氨酸的PE衍有机体。最后，所作深入研究了YME1L一般来说酶降解在时有发生中都的关键作用，找到YME1L酪氨酸的叶绿体酶恒定便是就会促使胰脏小孔脑瘤(PDAC)细胞会的栖息于，也验证了YME1L与时有发生中都的病理学改变比如说。简而言之，本文找到氧气或营养缺乏引发的mTORC1诱发就会使LIPIN1去底物并致使PA、PC和PS准确度的级联减少，所受限了PS向叶绿体粘液的移转到及PE的积累，再度酪氨酸了YME1L酪氨酸的酶降解，便是了代之以的叶绿体酶质组。此外，YME1L酪氨酸的叶绿体酶组便是就会促使PDAC等的时有发生，这也使YME1L有望成为治疗的一新小分子。原始中有：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.