卵巢癌患者基因测定策略

ESMO发行的Ⅲ期化疗PAOLA-1科学研究的信息不仅属实了PARP类固醇（PARP inhibitor，PARPi）萨拉埃托联合行动贝伐珠肌肉注射的方案可常用卵巢腺癌病患者二线维持疗程，两个预先指定的亚组深入科学研究[分别基于BRCAm长时间和共同点重新分配缺点（homologous recombination deficiency，HRD）长时间]的无症状结果将一个稍许孤单的名词 “HRD”带到大家的瞩目范围。为此，我们将通过阐明PARPi的药剂效用分子结构，看BRCADNA与HRD的联系。建构同类型的临床信息深入科学研究HRD之外扫描的就其领域和临床价值。程玺 教授，山东大学附属医院小儿主任医师 教授，上海抗腺癌协但会小儿分但会秘书长，浦东新区医师协但会小儿学医师分但会秘书长 ，浦东新区医学但会小儿专业秘书长但会青年秘书长，浦东新区医学但会当事卫生科学研究但会青年秘书长，International小儿协但会（IGCS）但会员，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等杂志技术性专业人士。1. 从BRCA1/2DNA知道到PARPi的效用分子结构PARP是重建DNA双链重击的关键因素蛋白，当PARP类固醇胺类胺类PARP蛋白依赖性的DNA双链重击重建都能时，不曾重建的DNA双链重击在DNA脱氧核糖核酸时将转化为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则通常依赖两个都能顺托完成重建，1）共同点重新分配（homologous recombination，HR）都能；2）非共同点顶端重建都能。相较于后者，HR都能由于用作的是姐妹细胞核上对应的不曾重击序列作为模板顺托完成精准脱氧核糖核酸，从而是一个高保真的重建都能，DSBs可以高效准确地取得重建。位于17号细胞核的BRCA1DNA和13号细胞核的BRCA2DNA，它们编码的BRCA是HR都能中所的关键因素亚基之一，BRCA亚基功用的缺少但会所致HR都能无法正常运行，其中所BRCA1/2凋亡则是引发BRCA亚基功用缺少从而所致HR都能功用受损的常见可能。BRCA1/2凋亡的巨噬细胞但会启用非共同点顶端重建系统对，这一都能是巨噬细胞面对着确保安全时改用的紧急保护措施，用作非共同点DNA短时间地将DSBs重建，从而阻止再进一步的伤及。这种极端的方式，由于改用非共同点DNA重建，所致大量的DNA重建显露错，不堪重负损失无法取得准确重建，显露错不断地积累，再次所致巨噬凋亡。PARPi可通过这种组织化致死效用对BRCADNA缺点的卵巢腺癌病患者发挥高效的抗腺癌效用，我们将这样的效用程序叫做“组织化致死”。PARPi在BRCA1/2凋亡病患者中所的在多项科学研究中所被属实。其中所引发最大轰动的是SOLO1科学研究，这是第一项评价PARPi（萨拉埃托）常用携带BRCA1/2凋亡的晚期卵巢腺癌含铌化疗后二线维持疗程的随机、测试者、临床实验对照的International多中所心的大型Ⅲ期临床科学研究，其中所BRCA1/2凋亡作为科学研究入组的标准之一充分发挥了准确筛选病患者的效用。共计391则有晚期卵巢腺癌、**腺癌和上皮细胞腹膜腺癌病患者按照2∶1的比则有分别给予萨拉埃托和临床实验的疗程。给予疗程3年时萨拉埃托组中所仍有60%的病患者不曾遭遇结核病方面，临床实验组中所的比则有为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。中所位随访41个月末时，萨拉埃托组仍有有约一半的病患者不曾住院，之外深入科学研究计算中所位无方面生存期（PFS）相比临床实验组延长36个月末。2.从BRCADNA到HRD的贯穿早在1990s就发现BRCA与遗传性乳腺腺癌和卵巢腺癌的的王室患病后果之外，之后的10多年的科学研究更是确立了BRCA在巨噬胚胎发育流程中所对于维护细胞核的形态和稳定性的关键因素效用。起初我们用HRD来描述具有BRCA1/2DNA凋亡的病患者表现显露的无法通过准确的HR渠道来重建DSBs的长时间。然而随着科学研究的深入我们发现HR渠道中所其他DNA的凋亡、密切之外生物化学的改变乃至一些迄今无法验证的分子结构值得注意但会所致HRD，依赖于HRD的巨噬细胞将无法正常重建DNA的重击，再次表现为DNA组形态和使用量的不稳定。2019年在ESMO大但会上出炉的Ⅲ期化疗PAOLA-1的科学研究结果辨识，二线除此之外贝伐珠肌肉注射顺托完成维持疗程加用萨拉埃托将显著改善晚期卵巢腺癌病患者（ITT群体）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚组深入科学研究辨识在民间组织BRCA凋亡（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD无症状（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚组中所较之于贝伐珠肌肉注射单药维持疗程，贝伐珠肌肉注射联合行动萨拉埃托组的群体PFS获益更明显。此外，群体信息的深入科学研究辨识在806名受测者中所HRD无症状（PALOLA-1用作的是 Myriad的公司的DNA瘢痕扫描试剂盒My Choice HRD test，HRD归一化小于42指出是HRD无症状）的病患者有387则有（占到总群体48%），其中所民间组织BRCA1/2为凋亡（tBRCAm）的病患者有235则有（占到总群体29%），HRD无症状的非民间组织BRCA1/2凋亡（non-tBRCAm）的病患者有152则有（占到总群体19%）。即通过扫描HRD所致的DNA不稳定性可有效计算额外约20%的病患者，从PARPi中所显著获益的病患者可从20%的BRCAm群体到50%的HRD群体。同期发行的另一项Ⅲ期随机、测试者、临床实验对照化疗PRIMA的科学研究结果值得注意归属于了针对HRD亚组的深入科学研究。通过Myraid的公司的My Choice HRD test判断病患者依赖于HRD的卵巢腺癌群体中所，携带BRCA1/2凋亡的病患者给予尼拉埃托的中所位PFS为22.1个月末，用作临床实验的群体中所位PFS为10.9个月末（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2不曾遭遇凋亡的HRD病患者给予尼拉埃托疗程的PFS为19.6个月末，临床实验组为8.2个月末（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1群体深入科学研究结果基本一致，PRIMA科学研究再次入组的733则有病患者计373则有（50.9%）病患者依赖于HRD。3. 风险评估共同点重新分配重建缺点的生物标记物BRCA1/2DNA的凋亡以及病患者对铌药剂的持续性可出乎意料计算PARPi疗程寻常的群体。此外，还可深入科学研究HR渠道中所之外DNA的凋亡意味着计算PARPi的目标。2019年ASCO上发行的Ⅱ期化疗TOPARP-B的科学研究信息定时HR渠道中所除BRCA1/2之外，几个关键因素DNA如ATM、CDK12和PALB2值得注意可不同素质计算转移性与此之外抵抗型腺癌（mCRPC）病患者对PARPi的综合。2019年ESMO上出炉的Ⅲ期化疗PROfound科学研究信息辨识携带BRCA1/2或ATM凋亡的mCRPC病患者，PARPi萨拉埃托与特为杂鲁胺或阿比特蜥脚类相比，主要科学研究终点检查和无方面生存期显著改善（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各类型DNA凋亡的深入科学研究中所，辨识BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等DNA都可能与萨拉埃托延长PFS的之外。有科学研究辨识，通过扫描共同点重新分配路径渠道中所各之外DNA的凋亡，可扫描显露大约30%的胚系共同点重新分配DNA凋亡（HRRm）。上述写道的通过扫描沿河DNA凋亡或者观察病患者对铌药剂的灵敏度来判断病患者有否依赖于HRD之外，另一种被称之为DNA瘢痕扫描的方法可常用风险评估HRD所致DNA无可避免不堪重负素质来计算病患者对PARPi的。DNA瘢痕扫描主要包括三种方法学：微阵列比较DNA组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单蛋白质核酸的DNA深入科学研究，以及基于凋亡外观上的DNA深入科学研究（mutational signatures）。迄今应常用临床科学研究的两种DNA瘢痕扫描试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）之外为通过基于单蛋白质核酸（single nucleotide polymorphism，SNP）的DNA深入科学研究。Myraid的公司的myChoice HRD和Foundation的公司的FoundationFocusCDxBRCALOH之外是通过计算显露来DNA组中所的细胞核反常来对DNA组的不稳定素质顺托完成风险评估，差异在于各自的算法。Myraid的公司的myChoice HRD通过深入科学研究细胞核的3种反常——端粒蛋白的等位DNA不平衡长时间（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段移入（large-scale transition，LST），计算显露来LOH、TAI、LST三个举则有来知道在样本中所显露现的使用量，≥42分定义为HRD无症状。Foundation的公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过深入科学研究细胞核杂合性丢失占到整个DNA组的比则有，≥16% LOH 定义为HRD无症状。才会指显露的是无论是Myraid还是Foundation，上述写道各自的DNA瘢痕计算显露来结果之外但会建构BRCA1/2DNA的凋亡长时间，再次给显露针对HRD长时间的风险评估。另外我们才会瞩目到即便用作DNA瘢痕扫描来风险评估DNA组的长时间也并非能够显然计算病患者对于PARPi的持续性。有关BRCA1/2的回复凋亡或者二次凋亡则忽视了样本的时效性对于他的学生计算药剂的关键因素意义。有科学研究报道所有遭遇铌耐药卵巢腺癌病患者有接近一半的比则有是由于在给予铌药剂疗程的流程中所显露现了BRCA功用的以后。因此对首次时域的民间组织顺托完成DNA瘢痕扫描的结果无法代表举则有来知道病患者体内的长时间。4. 论述通过BRCA1/2DNA的凋亡或判断病患者对于铌药剂寻常来计算PARPi的依旧是迄今临床上最为独创的方式。我们也才会看重同类型临床科学研究信息的举例来说，通过HRR凋亡扫描和DNA瘢痕扫描来反应HRD长时间可有效计算卵巢腺癌病患者用作PARPi的。迄今国内尚不经验证可有效计算PARPi的DNA瘢痕扫描试剂盒，但是相应的产品正在紧锣密鼓地开发中所，有基于SNP顺托完成DNA深入科学研究来意味着对HRD的风险评估，也有尝试通过以凋亡外观上的DNA深入科学研究为突破口。才会指显露无论用作何种方法学来意味着HRD扫描，再次必然但会经历严格所设计的回顾性和/或革命性临床科学研究的验证。在等待信息的不曾归，我们并非只能充当许多人，探索诸如HRRm对于计算PARPi的效用值得注意但会有助于我们很好地解读HRD与PARPi的亲密关系。