在血液癌症的麻醉药里，CAR-T细胞核麻醉药获得了很多的才华，各家药企和深入研究机构围绕CAR-T的挑战也接连不断。全球目前已有3款CAR-T细胞核麻醉药获批上市，而处于临床研究和临床研究前阶段的CAR-T细胞核麻醉药正因如此逾500个。在CAR-T很高的背后，兼容性也一直备受关注，炎症释放综合症（CRS）众所周知其里之一。
如果CAR-T细胞核在被输注入患者血液后发生增殖不举例来说的情况，则才时会引来CRS，引来的毒性反应轻到发烧，重到肾脏中风，危及生命。生物学家们也正在深入研究如何更快地管控CAR-T细胞核的血液活性。
1年底6日，Science Translational Medicine发表了一篇CAR-T细胞核继电器的之外深入研究，Dana-Farber癌症深入研究所和麻州医学中心癌症里心的深入研究管理人员发现，利用一种会用的癌症类固醇来那度醯，可以实现CAR-T细胞核的开端或关闭。用到来那度醯可以使很强OFF继电器的T细胞核失活，而很强ON继电器的T细胞核则只能同时用到来那度醯和靶抗原才能作用于，从而可以管控T细胞核作用于的时间。
深入研究管理人员用到载体受体副产物技术来始创CAR-T细胞核的继电器系统。在细胞核里，E3（磷酸化）移位可通过将一种叫做磷酸化的小受体张贴在靶受体上将其标记为缺陷或受损受体。之后，细胞核内的蛋碎机（即，受体酶体）时会副产物被标记的靶受体。2004年，来自以色列和美国的三位生物学家曾因发现“磷酸化内皮细胞的这种受体质副产物步骤”获物理奖。来那度醯就是借助了这一程序来发挥主导作用。这镇静剂可重定向E3磷酸化移位CRL4CRBN，从而使转录因子IKZF1和IKZF3多聚磷酸化既有，引来IKZF1和IKZF3被受体酶体副产物。
在OFF继电器里，深入研究管理人员形态设计了副产物页面，并且系统筛选确定了对来那度醯作用于的副产物诱发大幅提高的"超级副产物"页面，当这种副产物页面张贴在CAR上时，来那度醯（或另一种沙利度醯类似物）将作用于张贴上副产物页面的CAR的磷酸化既有和受体酶体副产物，从而迫使T细胞核暂时识别癌细胞核。由于这些工程既有的T细胞核时会持续制造CAR受体，在来那度醯麻醉药后，新的CAR受体时会不断积攒，T细胞核的抗动态时会取得恢复；在ON继电器形态里，深入研究管理人员形态设计了一个来那度醯作用于的过氧既有物系统，开发了只能来那度醯和靶抗原同时作用于的CAR。
在血液实验里，深入研究管理人员用到很强与来那度醯相似活性和毒性并且很强相同的副产物特异性的泊马度醯评估ON-继电器CAR-T细胞核在血液的抗前锋，因为泊马度醯的血液氙比来那度醯更长。 NSG激素被植入了CD19+紫外光素酶和人套细胞核淋巴瘤细胞核，在泊马度醯麻醉药期间，深入研究管理人员观察到总体负担增加，T细胞核扩增大幅提高。而在泊马度醯麻醉药停止后，残留的负担扩大，T细胞核群缩小。
超级副产物页面的加进使来那度醯可以对CAR-T细胞核效应器动态进行关闭，每天用到来那度醯或泊马利度醯麻醉药时会暂时停止CAR的表达，CAR的丰度在停药后取得恢复，而且抗前锋取得了存留。
来那度醯OFF-继电器管控可副产物的CAR（来源：Science Translational Medicine）
此外，泊马利度醯能限制炎症的释放。与未经麻醉药的激素相比，每日1次或每日2次泊马度醯麻醉药时，IFN-γ的电导率分别降低了4倍和6倍，每日泊马度醯麻醉药还可使IL-2电导率降低4倍。 来源：Science Translational Medicine 总的来说，这种继电器系统的可逆性今后可能用于暂时里止患者血液的CAR-T细胞核麻醉药，减轻短期毒性，而且对癌症的长期麻醉药主导作用也能取得存留。 "我们的长远目标是拥有多种管控不同继电器的类固醇，这样生物学家们就可以开发越来越复杂的细胞核麻醉药。"论文点对点所作Benjamin Ebert任教阐述道。
值得注意出处：
M. Jan el al. Reversible ON- and OFF-switch chimeric antigen receptors controlled by lenalidomide. Science Translational Medicine (2020).
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